Основные трансмембранные сигнальные механизмы

Рис.2

1.Растворимая в липидах сигнальная молекула проходит через ПМ и действует на внутриклеточный рецептор (фермент, регулятор транскрипции генов). 2.Сигнальная молекула связывается с внеклеточным доменом трансмембранного белка и активирует его ферментный цитоплазматический домен. 3.Сигнальная молекула связывается с ионным каналом и регулирует его открытие. 4.Сигнальная молекула связывается с рецептором ПМ, который сопряжен с эффекторным ферментом посредством G-белка.

Так уже нарушения синтеза и инактивирования лигандов (гормонов, медиаторов, антител, субстратов, лекарств и др.) искажает количественный характер их взаимодействия со специфическими клеточными рецепторами. Подобная картина возникает и при изменении чувствительности — аффинности самих рецепторов к лигандам.

Нередки ситуации, когда лигандные рецепторы плазмолеммы (ПМ) возбуждаются не обычными медиаторами, а ложными. Такая внештатная сигнализация возникает, например, при избыточном синтезе кишечной микрофлорой биогенных аминов, которые не упевают обезвреживаться в печени, поступают в кровь и активируют рецепторы, благодаря своему структурному сходству с истинными медиаторами. Похожую мимикрию клеточных сигналов иногда осуществляют аутоантитела – иммунологические копии гормонов.

Во всех этих случаях может расстраиваться либо прямая активация внутриклеточных ферментов или их синтез (1,2), либо нарушаться ионный транспорт (3), либо искажаться сложный каскадный механизм реализация входного сигнала, который, в частности, реализуется многими лекарственными веществами (4). В этом случае сбои во взаимодействии лиганда с рецептором ПМ вызовут нарушения активации мембранных гуанозинтрифосфатсвязывающих белков — G-белков и сопряженных с ними мембраносвязанных ферментов – аденилатциклазы и инозитолфосфатазы (фосфолипаза С). Соответственно изменится образование вторичных внутриклеточных посредников — мессэнджеров (циклический аденозинмонофосфат (цАМФ), инозитолтрифосфат, диацилглицерин) и контролируемых ими других многочисленных внутриклеточных мэссенджеров – протеинкиназ, ионов Са, простагландинов, тромбоксанов, лейкотриенов и пр. Конечные последствия цепи этих нарушений представляются сбоем метаболических и функциональных программ, которые могут стать для клетки лечебными (фармакотерапия) или патогенными.

Наиболее распространенные последствия нарушений гормональной и медиаторной рецепции приведены в таблицах 2 и 3.

Последствия нарушений мембранной гормональной рецепции

Таблица 2

Рецепторы гормонов

Эффекты, обусловленные избыточным сигналом

Эффекты, обусловленные недостаточным сигналом

Инсулиновые гепатоцитов и миоцитов

Усиление транспорта глюкозы в клетки, гипогликемия (угроза гипогликемической комы)

Ослабление транспорта глюкозы в клетки, гипергликемия (сахарный диабет)

β — адренорецепторы адреналина гепатоцитов

Активация гликогенолиза и гипергликемия — фактор риска диабета

Ухудшение аварийной гипергликемии и поступления глюкозы в нейроны ЦНС

Тироксиновые щитовидной железы

Повышенный выброс тиреоидных гормонов — тиреотоксикоз (болезнь Гревса – Базедова)

Пониженный выброс тиреоидных гормонов — микседема (слизистый отек)

АКТГ клеток надпочечников

Усиление выброса кортикостероидов – чрезмерная активация глюконеогенеза, гипергликемия и риск сахарного (стероидного) диабета

Ослабление выброса кортикостероидов, ослабление глюконеогенза, гипогликемия – стрессорная дезадаптация

СТГ рецепторы (ядерные)

Макросомия (гигантизм и акромегалия). Усиление глюконеогенеза (риск сахарного диабета)

Гипофизарный нанизм (карликовость)

Н1 гистаминоые:

бронхов;

сосудов микроциркуляции.

Н2 гистаминовые эпителия желез желудка;

тучных клеток, базофилов

Спазм бронов (астма);

расширение, усиление кровотока

Усиление секреции HCl;

Избыточный выброс гистамина (при аллергии)

Расслабление бронхов;

сужение, уменьшение кровотока

Ослабление секреции HCl;

Подавление выброса гистамина

Последствия нарушений адренергической и холинергической рецепции

Таблица 3

Рецепторы

(локализация)

Эффекты, обусловленные избыточным сигналом

Эффекты, обусловленные недостаточным сигналом

Адренорецепторы:

1 (миоциты артериол)

Усиление хода Να и Сα в миоциты — спазм артериол и гипертензия

Понижение входа Να и Сα в миоциты — дилатация артериол и гипотензия

1 (кардиомиоциты)

Усиление входа Να и Сα в кардиомиоциты – тахикардия, увеличение минутного выброса сердца

Понижение входа Να и Сα в кардиомиоциты – брадикардия, снижение минутного выброса сердца

2 (миоциты артериол; бронхов)

Усиление откачки Να и Сα из миоцитов — дилатация артериол и гипотензия; дилатация бронхов

Ослабление откачки Να и Сα из миоцитов – повышение тонуса бронхов (угроза астмы)

Холинорецепторы:

М1 (обкладочные клетки желудка)

Усиление секреции HCl – угроза поражения слизистой желудка и 12-перстной кишки

Угнетение секреции HCl – ослабление пищеварительной функции желудка

М2 (миоциты проводящей системы сердца)

Угнетение автоматизма, возбудимости и проводимости миокарда – брадикардия (опасность остановки сердца)

Усиление автоматизма, возбудимости и проводимости миокарда – тахикардия, увеличение минутного выброса сердца

М3 эпителия желез;

М3 миоцитов ЖКТ, мочевого пузыря;

М3 миоцитов круговой и цилиарной мышцы глаза;

М3 миоцитов артерий органов таза и нижних конечностей

Усиление секреции (пищеварительной, бронхиальной, потовой и др.);

Усиление перистальтики и эвакуации содержимого ЖКТ и мочевого пузыря;

Миоз, спазм аккомадации, снижение внутриглазного давления;

Дилатация артерий и увеличение в них объемного кровотока

Торможение всех видов секреции;

Атония, ослабление перистальтики и эвакуации содержимого ЖКТ и мочевого пузыря;

Мидриаз, паралич аккомодации, повышение внутриглазного давления.

Спазм артерий малого таза и нижних конечностей и снижение в них объемного кровотока

Нн хромаффинных клеток надпочечников

Повышенный выброс адреналина – тахикардия, гипертензия

Симпатическая «денервация» органов – дезадаптация, гипотензия

Нм поперечнополосатой мускулатуры

Усиление нервно-мышечной передачи – двигательное возбуждение, судороги

Блокада нервно-мышечной передачи – мышечная слабость, парезы, вялые параличи

3.3.2.СПОЛ. Во всех живых организмах постоянно образуются так называемые «активированные кислородные метаболиты» (АКМ) (Рис.3).

Рис.3

Они осуществляют ряд жизненноважных функций, регулируя интенсивность окислительно-восстановительного метаболизма, клеточного ответа на различные информационные сигналы, липидный состав биомембран и активность мембраносвязанных ферментов, процессы клеточной пролиферации и дифференциациии, фагоцитоз.

Процесс универсального эндогенного повреждения — СПОЛ начинается с избыточного образования АКР — активных кислородных радикалов: супероксидного анион радикала (О-2), синглетного кислорода (1О2), перекиси водорода (Н2О2), гидроксильного радикала (НО), пероксинитрита (ОΝОО) и др. Избыточная генерацияАКР индуцируется самыми разнообразными экзогенными факторами: ядами, токсинами микроорганизмов, лекарственными препаратами, гипероксией, повышенной температурой, ионизирующей радиацией, ультрафиолетовым облучением, магнитными полями и т.п. АКР отнимают электроны у различных органических молекул, запуская цепной процесс свободнорадикального перекисного окисления липидов, белков и нуклеиновых кислот. Главным субстратом СПОЛ является арахидоновая жирная кислота, входящая в состав фосфолипидов клеточных мембран. В ходе СПОЛ образуются многочисленные липопероксиды, дополнительно повреждающие биомембраны с образованим в них микроразрывов и простейших неуправляемых каналов. АКР и липопероксиды также сшивают белки через их сульфгидрильные группы, инактивируя ферменты и рецепторы. В ДНК они вызывают мутагенез с последующим цитостатическим, тератогенным и канцерогенным эффектами. Процессы пероксидации становятся разрушительными при несостоятельности антиоксидантной защиты клетки.

3.3.3.Чрезмерная активация фосфолипазы А2 приводит к похожим на СПОЛ последствиям. В физиологических условиях этот мемраносвязанный фермент умеренно активен и обеспечивает образование из арахидоновой кислоты внутриклеточных мессэнджеров — простагландинов и лейкотриенов. Его каталитическая активность резко возрастает при повышенном внутриклеточном входе ионов Са, вызванном гипоксией. В результате в мембранах накапливается большое количество неутилизируемых метаболитов — гидроперекисей липидов, свободных жирных кислот и фосфолипидов (глицерофосфолипиды, фосфатидилхолины и др.). Благодаря своей амфифильности эти соединения фиксируются как в гидрофобной, так и в гидрофильной зоне мембран. Обладая детергентными — поверхностно активными свойствами они разрушают мембраны в виде микроразрывов и неуправляемых каналов.

3.3.4.Цитотоксические факторы системы ИБН — иммунобиологического над

зора в норме уничтожают инфекты, собственные погибшие, отжившие, антигеннои

змененные и мутантые клетки.

К ним относятся цитотоксические медиаторы иммунных клеток: пероксиды, интерлейкины, гидролазы и др. и мембраноатакующие фрагменты комплемента (С3b5,6,7,8,9 и С5,6,7,8,9). Патологическая активация этих агрессивных факторов происходит в ходе реализации аутоиммунных и аутоаллергических заболеваний, когда они повреждают собственные клетки и, прежде всего, их мембраны. При этом в мембранах образуются микроразрывы и неуправляемые каналы.

3.3.5.Органические (липопероксиды, метаболиты, ферменты и др.) и неорганические ионы (Са, Na, К, Н) накапливаются в клетках при расстройствах метаболизма, а в интерстиции — при гибели клеток. Ферменты, детергенты и пероксиды напрямую разрушают структуры соседних интактных клеток и межклеточного вещества. Избыточные органические и неорганические электролиты, грубо изменяя параметры рН, вызывают конформационные изменения структур мембран, межклеточного вещества и ферментов, нарушая их функции. Экстремальные изменения осмотического давлениявызывают механические разрывы мембран клеток и субклеточных структур.

3.3.6..Гипоксия или кислородное голодание клеток может проявлять себя как фактор альтерациии и, одновременно, как универсальный процесс, развивающийся в клетке из-за дефицита биологического окислителя – О2. По своему происхождению она может быть экзогенной, эндогенной и смешанной.

Экзогенная гипоксия вызывается ухудшением поступления кислорода извне, сопровождаясь гипоксемией (снижением О2 в крови) и гиперкапнией (повышением СО2 в крови). Наиболее распространенными ее вариантами являются гипоксическая, гипобарическая и респираторная гипоксия.

Гипоксическая гипоксия — результат снижения концентрации кислорода во вдыхаемом воздухе при нормальном атмосферном давлении в замкнутых пространствах с плохой вентиляцией.

Гипобарическая гипоксия – результат снижения концентрации кислорода во вдыхаемом воздухе при пониженном атмосферном давлении, например, в условиях высокогорья.

Респираторная гипоксия – результат ухудшения внешнего дыхания и может развиваться по следующим причинам:

♦- при угнетении нейронов дыхательного центра алкоголем, эфиром, хлороформом, снотворными препаратами;

♦- при пневмотораксе и закупорке дыхательных путей инородными телами;

♦- при спазме и отеке бронхов;

♦- при патологических процессах в паренхиме легких, уменьшающих их жизненную емкость (например, воспалении легких).

Эндогенная гипоксия вызывается нарушениями транспорта кислорода кровью и использования его в окислительном метаболизме клетками. Ее вариантами являются гемическая, циркуляторная и тканевая гипоксия.

Гемическая гипоксия развивается:

♦- при нарушениях эритропоэза и повышенном гемолизе эритроцитов (анемии);

♦- при ухудшении связывания О2 гемоглобином (например, при отравлении СО, степень связывания которого с гемоглобином в 300 раз выше, чем у кислорода);

♦- при конкурентной блокаде связывания О2 метгемоглобинообразователями, в том числе и лекарственными — нитритами, нитратами, фенацетином и др.

Циркуляторная гипоксия развивается при многочисленных нарушениях кровообращения, сопровождающихся снижением доставки крови с кислородом к клеткам. Она может носить распространенный характер, например, при сердечной недостаточности и гипертонической болезни. Она может быть и локальна, например, при тромбозе или спазме сосуда, питающего этот участок ткани.

Тканевая гипоксия развивается в результате нарушений использования О2 клеткой в биологическом окислении:

♦- при прямом подавлении активности ферментов биологического окисления специфическими ингибиторами (например, анионы СΝ, ингибирующие цитохромоксидазу);

♦- при неспецифическом ингибировании ферментов биологического окисления катионами металлов: Ag, Hg, Cu;

♦- при торможении синтеза ферментов биологического окисления (например, при белковой недостаточности);

♦- при нарушениях рН в клетке, изменяющих конформацию ферментов и соответственно, снижающих их активность;

Гипоксия развивается также в результате физических перегрузок, когда резко возросшая потребность в кислороде не обеспечивается даже максимально активированным его снабжением.

Несмотря на разную этиологию приведенных вариантов гипоксии, они имеют весьма схожий внутриклеточный патогенез. Наиболее важными его метаболическими характеристиками являются:

♦- снижение активности аэробного – митохондриального энергообразования и интенсификация анаэробного синтеза макроэргов;

♦- накопление недоокисленных продуктов обмена: преимущественно пировиноградной (ПВК) и молочной (МК) кислот, формирующих ацидоз (лактатацидоз);

♦- подавление активности ферментов окислительно-восстановительного метаболизма;

♦- чрезмерная активация мембраносвязанных фосфолипаз.

Метаболические расстройства опосредуют дальнейшее возникновение структурной патологии – мембранных кластеров и микроразрывов с последующим уменьшением ионных градиентов, набуханием клети и ее ультраструктур. Функциональные нарушения характеризуются снижением специфической рабочей активности клетки. Степень выраженности этих расстройств при гипоксии варьирует от обратимых до необратимых – летальных. Последние обусловлены прекращением синтеза АТФ, исчезновением ионных градиентов, выходом в цитозоль лизосомальных ферментов и аутолизом клетки. Наиболее уязвимыми к гипоксии являются высокоаэробозависимые клетки: нейроны ЦНС, затем клетки крови, эпителий почек и слизистых, миокардиоциты. Наименее чувствительны к гипоксии скелетные миоциты, а наиболее резистентны — хондроциты и остеоциты.

Результатом альтерации вышеуказанными факторами (3.3.2 – 3.3.6) клеточных и субклеточных мембран является их функциональная несостоятельность в виде мембранопатий, последствия которых рассмотрены в разделе 3.5.

3.5. Ультраструктурная патология

Экзогенная и эндогенная альтерация сопровождается рядом стандартных — типовых

нарушений в деятельности разных ультраструктур клетки.

3.5.1. Мембранопатии ПМ проявляются в виде функциональных «мягких» нарушений, вызванных недостатком или избытком регуляторных сигналов и структурных нарушений в виде мембранных микроразрывов и кластеров в ходе их «жесткой» альтерации. Во всех случаях повреждения ПМ развивается цепь взаимосвязанных последствий в виде:

♦- недостаточности функций ионных насосов и каналов;

♦- утраты физиологических трансмембранных градиентов;

♦- избыточного входа в клетку ионов натрия и воды;

♦- избыточного входа ионов кальция в клетку;

♦- набухания клетки;

♦- активации мембранных фосфолипаз;

♦- образования эйкозаноидов из арахидоновой кислоты;

♦- нарушений метаболизма и функций клетки.

Универсальные последствия «мягкой» альтерации наиболее ярко проявляются в клетках возбудимых тканей: нервной и мышечной — усилением или ослаблением их деятельности. Например, функциональное снижение активности Na, K-насоса ПМ сопровождается повышением внутриклеточного входа ионов Na и клетки становятся более возбудимыми. Они быстрее деполяризуются и становятся источником патологических электрических разрядов. Такие разряды в корковых двигательных нейронах, нередко вызывают судорожные припадки, а в миокарде — внеочередные сокращения отделов сердца – экстрасистолы. Снижение активности Са-насоса ПМ сопровождается повышением внутриклеточного входа ионов Са. В миоцитах они избыточно активируют миозин (Mg-зависимую, Са-активируемую миозиновую АТФ-азу), стимулируя их сокращение, но тормозя релаксацию (расслабление). В сердечном цикле такое явление формирует неполную диастолу с последующим снижением объема систолического выброса, в резистивных сосудах – повышение их тонуса и гипертензию, в бронхах – тонический спазм мускулатуры и астму (удушье). Чрезмерный вход ионов Са в нейроны стимулирует выброс ими в синаптическую щель избытка нейромедиаторов, что может существенно изменить нормальное функциионирование исполнительных клеток и стать патогенным.

Ионы Са являются также универсальными активаторами мембраносвязанных ферментов — фосфолипаз А, осуществляющих гидролиз мембранных фосфолипидов с высвобождением из них свободной арахидоновой кислоты. Эта жирная кислота служит источником БАВ — эйкозаноидов, играющих в клетке роль вторичных метаболических и функциональных мессэнджеров. В физиологических условиях эйкозаноиды никогда не накапливаются в клетках, всегда синтезируясь по мере сияминутной надобности. При избыточном же образовании они экспортируются за пределы клетки, где функционируют как локальная медиаторная система немедленной клеточной реакции на повреждение. В зависимости от концентрации медиаторные эффекты эйкозаноидов могут носить как защитный, так и повреждающий характер. Например, в невысокой концентрации простагландины — PGЕ2 и простациклин (PGl2) расширяют артериолы и увеличивают локальный кровоток, улучшая питание клеток и тканей. В высокой концентрации PGЕ2 повышает капиллярную проницаемость для белков плазмы, способствуя образованию внеклеточного отека, а в костной ткани он же ститмулирует декальцификацию костей и развитие остеопороза. Медиаторные эффекты эйкозаноидов могут различаться в зависимости от места их образования. Например, в очаге воспаления лейкотриены активируют положительный хемотаксис лейкоцитов, обеспечивая, таким образом, локальную антибактериальную защиту, но они же вызывают бронхоспазм у астматиков и коронароспазм у больных ишемической болезнью сердца. Спектр эйкозаноидов, производимых разными клетками в ответ на одно и тоже повреждение, сильно отличается. Он также варьирует в одних и тех же клетках в зависимости от активности оксигеназ и доступности их исходного субстрата – арахидоновой кислоты. Например, у индивидов с дефектом циклооксигеназы, употребление пищевых продуктов богатых насыщенными жирными кислотами, смещает равновесие арахидоновых каскадов в сторону производства лейкотриенов. Лейкотриены инициируют бронхоспазм и удушье, что часто ошибочно трактуется как пищевая аллергия. Наоборот, пополнение диеты ω-3 ненасыщенными жирными кислотами повышает продукцию арахидоновых метаболитов с антисклеротическими, антиагрегационными (антитромботическими) свойствами, что рекомендуется превентивной (профилактической) медициной.

Стандартным результатом «жесткой» мембранной альтерации является неконтролируемый поток в клетку и из нее органических и неорганических субстратов. При чрезмерном внутриклеточном поступлении этих веществ повышается осмолярность цитоплазмы и, по этому осмотическому градиенту в клетку из интерстиция перемещается вода. Развивается клеточная гипергидратация, сопровождающаяся набуханием самой клетки, всех ее ультраструктур и, финально, их разрывом и лизисом. Подобная картина наблюдается также при полном и необратимом прекращении деятельности мембранных ионных насосов ПМ.

Мембранопатии гладкого эндоплазматического ретикулума (ГЭР) сопровождаются инактивацией мощного мембраносвязанного ферментного комплекса, представляющего собой дезинтоксикационную систему клетки. Недостаточная активность ее энзимов — цитохром Р450-содержащих оксидаз, ухудшает обезвреживание эндогенных биорегуляторов, токсичных метаболитов и ксенобиотиков (в том числе лекарств). Снижается также активность ферментов гликолиза (бескислородного этапа метаболизма глюкозы) и синтеза углеводов и жиров.

Мембранопатии шероховатого эндоплазматического ретикулума (ШЭР) сопровождаются отсоединением от них рибосом. В результате нарушается транспортировка белков от места их сборки. Накапливаясь в цитоплазме, белки повышают ее онкотическое давление и способствуют внутриклеточной гипергидратации – отеку.

Мембранопатии пластинчатого комплекса Гольджи сопровождаются нарушением «упаковки и маркировки» (гликозилирования и фосфорилирования) синтезированных на рибосомах белков, а также их транспортировки по внутриклеточным маршрутам и на экспорт. В виде различных сложных комплексных соединений — мукополисахаридов и липопротеидов белки накапливаются в лизосомах, которые образуются здесь же в пластинчатом комплексе. Дальнейшее использование белковых продуктов затрудняется, что способствует формированию, так называемых, болезней накопления (лизосомальных болезней). При этой патологии в первую очередь страдают наиболее зависимые от белковых субстратов клетки – нейроны и макрофаги, что на организменном уровне чаще всего проявляется нарушениями психомоторного развития и иммунитета.

Мембранопатии лизосом сопровождаются выходом в цитозоль пероксидов и более 40 ферментов, вызывающих аутолиз клетки и субклеточных структур.

Мембранопатии митохондрий сопровождаются набуханием органоидов и снижением аэробного синтеза главной «энергетической валюты» клетки – АТФ. Это сопровождается ухудшением всех видов функциональной активности субклеточных структур и самой клетки. Ослабление биологического окисления в митохондриях происходит не только при их прямом повреждении, но и в результате снижения активности их окислительно-восстановительных ферментов: например, при дефиците витаминов (В2, РР, Q10) и микроэлементов (Fе, Сu) или действии ингибиторов ферментов тканевого дыхания – мочевины, сероводорода, сульфитов, цианидов и др. Наконец, мутации в митохондриальных генах, кодирующих полипептиды ферментов, вызывают ферментопатии и этим разрывают цепь биологического окисления, формируя «митохондриальные болезни». В конечном счете, любой вариант повреждения митохондрий и дефекты окисления субстратов неизбежно ведут к энергодефициту и снижению функционального потенциала клеток.

3.5.2. Повреждения цитоскелета происходят всегда при клеточной альтерации, придавая свою специфику формирующейся патологии. Наиболее ранимым элементом цитоскелета являются промежуточные филаменты, которые, фиксируя органоиды в цитоплазме, обеспечивают им связь между собой, а также с ядерной и плазматической мембраной. Разрушение промежуточных филаментов нарушает форму клеток и все способы их движения. Страдает внутриклеточное перемещение органоидов (например, хромосом при митозе) и включений (например, гранул с медиаторами к синаптичнской щели). Нарушается распространение сигналов управления и расстраивается метаболизм клетки. Ослабление межклеточных контактов способствует метастазированию (в злокачественных опухолях). Падает активность фагоцитоза, пиноцитоза и хемотаксиса клеток. Повреждения актиновых и миозиновых филаментов вызывают нарушения процесса сокращение – расслабление и поддержания мышечного тонуса.

3.5.3. Повреждения ядерных рецепторов, которые связаны со специфическими последовательностями ДНК, сопровождаются нарушениями ее транскрипции. В результате страдает синтез структурных и ферментных белков, что опосредует дальнейшие структурные и метаболические расстройства в клетке.

Однонитевые разрывы и мутации ДНК являются достаточно «нежными» и немедленно активируют ряд типовых защитных механизмов, исправляющих до 95% ее дефектов. Если все же эти дефекты не устраняются, или возникают в самих механизмах защиты, то развивается наследственная (гаметическая) или ненаследственная (соматическая) генетическая патология.

Двунитевые разрывы ДНК и более грубые повреждения клеточного ядра — конденсация его хроматина – кариопикноз, распад на глыбки – кариорексис и растворение — кариолизис — являются для клетки летальными.

3.6. Механизмы клеточного саногенеза и их коррекция

Любая альтерация клетки сопровождается активацией в ней типовых саногенетических процессов, ослабляющих или устраняющих повреждение и его последствия.

Финально они обеспечивают выживание клетки и ее адаптацию к новым условиям существования, а их главные задачи следующие:

♦- защита клеточных мембран и ферментов;

♦- компенсация нарушений энергетического обеспечения клетки и снижение ее функциональной активности;

♦- компенсация водно-электролитных нарушений и расстройств кислотно-щелочного состояния (КЩС);

♦- устранение дефектов генетических программ и механизмов их реализации;

♦- активация процессов восстановления — ультраструктурной гиперплазии, клеточной гипертрофии и клеточной регенерации.

3.6.1. Основными эффекторами защиты клеточных мембран и ферментов являются антиоксидантная система (АОС) и система белков теплового шока (БТШ).

АОС клетки состоит из ферментных и неферментных подсистем, которые блокируют избыточное образование АКР и свзанные с ними процессы пероксидации липидов, белков и нуклеиновых кислот.

Антиоксидантные ферменты: глутатионпероксидаза, каталаза, супероксиддисмутаза (СОД) «гасят» свободные радикалы кислорода, блокируя образование липопероксидов.

Неферментную антиоксидантную защиту осуществляют следующие участники:

♦- аминокислоты метионин и цистеин, являясь акцепторами кислорода, уменьшают его содержание в клетке и, соответсвенно, интенсивность генерации АКР;

♦- витамины Е (токоферолы) и К (хиноны), являясь акцепторами электронов, ускоряют использование О2 в метаболических реакциях;

♦- витамины Q10 (убихинон) и С (аскорбиновая кислота), являясь ловушками гидроксильного радикала, блокируют пероксидацию им липидов и образование свободных радикалов липидов;

♦- хелаторы металлов (комплексоны), блокируют образование перекисей липидов.

БТШ или белки стресса обычно синтезируются неповрежденной клеткой в небольших количествах и участвуют в конденсации хромосом, подготавливая их к митозу. При повреждении клетки гены белков БТШ экспрессируют и их продукция возрастает. БТШ различаются молекулярной массой и функциями:

♦- наиболее высокомолекулярные белки (84 – 110 кДа) в условиях стресса связываются с ядерными стероидными рецепторами, предохраняя клетку от избыточной гормональной стимуляции;

♦- шаперонины (70 кДа) считаются главным звеном в системе БТШ и предохраняют белки цитоскелета, цитоплазмы и ядра от денатурации и агрегации — необратимых процессов белкового повреждения;

♦- белки из группы 15 – 30 кДа повышают резистентность клеток к гипоксии;

♦- убиквитины (8,5 – 15 кДа) активируют протеолиз денатурированных ядерных и цитоплазматических белков, удаляя их из клетки. Они же могут инициировать и программу апоптоза при протеолизе белка р53.

3.6.2. Компенсация нарушений энергетического обеспечения клетки осуществляется следующими способами:

♦- активацией аэробного образования АТФ в митохондриях. Это обычно происходит при незначительном повреждении органоидов;

♦- активацией гликолиза — анаэробного образования АТФ ферментами гладкого эндоплазматического ретикулума. Поцесс максимально включается при гипоксии и значительном повреждении митохондрий;

♦- активацией ферментов транспортирующих АТФ — адениннуклеотидтрансферазы и креатинфосфокиназы и использующих АТФ — АТФ-азы.

В целом компенсация энергодефицита реализуется минимизацией использования энергии АТФ в синтетическм метаболизме и специфической функциональной активности клетки. Высвободившиеся таким образом энергетические ресурсы, используются клеткой для активации систем защиты от эффектов повреждающего фактора.

3.6.3. Компенсация нарушений водно-электролитного дисбаланса и расстройств КЩС обеспечивается следующими механизмами:

♦- усилением энергообеспечения деятельности мембранных ионных насосов (АТФ-аз) для нормализации внутриклеточного содержания электролитов;

♦- активацией буферных систем клетки, нормализующих опасные колебания рН;

Аутокоррекция дисбаланса ионов и КЩС, автоматически нормализует содержание и циркуляцию внутриклеточной воды, целостность мембранных структур и эффективность метаболизма.

3.6.4. Устранение дефектов генетических программ (мутаций) реализуется клеточной биохимической системой репарации — восстановления ДНК в следующей последовательности:

♦- с помощью фермента эндонуклеазы вырезается поврежденный участок ДНК,

♦- с помощью фермента экзонуклеазы разрушается дефектная цепь ДНК,

♦- с помощью фермента ДНК-полимеразы на матрице комплементарной и сохраненной цепи ДНК синтезируется ее удаленная последовательность,

♦- с помощью фермента лигазы вновь синтезированная последовательность ДНК «вклеивается» на место поврежденного и удаленного участка.

Одновременно с активацией биохимической репарационной системы экспрессирует программа антионкогенов. Их продукт — белок р53 блокирует клеточный цикл мутантной клетки в G1-фазе (интерфазе), выигрывая время, необходимое для завершения работы системы репарации. Если все же дефект ДНК не исправляется, то белок р53 запускает программу апоптоза клетки, защищая организм от возможного появления опухолевого мутанта.

3.6.5. Механизмы клеточной адаптации и восстановления. Нормальное струуктурно-функциональное состояние клетки обеспечивается реализацией ее генетических программ. При усилении влияний извне часть из них экспрессирует, интенсифицируя синтез обменных субстратов и сборку органоидов. В результате в клетке повышается число функционирующих структур, что квалифицируется как ультраструктурная гиперплазия. Сама клетка, при этом, увеличивается в размере — гипертрофируется. В случае включения программы митоза, активируется процесс клонирования клетки – клеточная регенерация (клеточная гиперплазия, пролиферация). При ослаблении влияний извне или ограничении поставок и использования обменных субстратов эти программы репрессируют, и клетка переходит на более низкий уровень функционирования. Такие изменения в реализации генетических программ обеспечивают клетке максимальный комфорт и назваются клеточной адаптацией. В отсутствии поставок субстратов и сигналов управления эти программы не реализуются, и в клетке развивается атрофия.

В погибающей клетке экспрессирует группа генов — протоонкогенов, активирующих продукцию тканеспецифических пептидных факторов роста. Ростовые факторы, в свою очередь, экспрессируют программу протоонкогенов в неповрежденных клетках, причем в строго определенной последовательности. Продукты этих генов немедленно обеспечивают метаболическую подготовку клетки к делению, а продукт гена c-myc переводит ее из G1-фазы в S-фазу митотического цикла. Так поддерживается процесс клеточной пролиферации после альтерации.

3.6.6.Нормализация клеточных саногенетических механизмов является важнейшим элементом профилактики и патогенетической терапии любого заболевания (Табл.4).

Клеточные саногенетические механизмы и их коррекция

Табл.4

Саногенетические механизмы

Принципы коррекции саногенетических механизмов

1.Защита мембран

1.Усиление АОС клетки антиоксидантами (витамины Е, К, Q10, биофлавоноиды, СОД и др.)

2.Подавление активности фосфолипаз и протеиназ ингибиторами и антагонистами кальция (трасилол, делагил, никотинамид и др.)

3.Блокада выхода гидролаз из лизосом мембраностабилизаторами (глюкокортикоиды, НПВС, антиоксиданты)

2.Нормализация энергообеспечения

1.Увеличение доставки кислорода и исходных субстратов окисления — глюкозы, жирных кислот (ингаляция кислорода, глюкозо-инсулино-калиевая смесь, карнитин)

2.Стимуляция ресинтеза АТФ (антигипоксанты, креатинфосфат, витамины В1, В2)

3.Уменьшение расхода энергии и функциональной активности клетки (β–адреноблокаторы)

3.Нормализация распределения ионов и воды



Страницы: 1 | 2 | Весь текст




© , 2018